編者按：隨著生物技術(shù)、信息技術(shù)、工程技術(shù)的跨界融合，未來(lái)健康的前沿?zé)衢T(mén)賽道初現(xiàn)雛形，成為國(guó)內(nèi)各省市爭(zhēng)先布局的前沿高地。我們將持續(xù)關(guān)注這場(chǎng)科技跨界融合的盛宴，追蹤形成系列觀察報(bào)告。
類器官（Organoids）和器官芯片（Organ-on-a-Chip）是生命科學(xué)領(lǐng)域備受關(guān)注的兩項(xiàng)新興技術(shù)，從“生物自組織”和“工程化模擬”兩個(gè)維度突破了傳統(tǒng)細(xì)胞培養(yǎng)的局限，構(gòu)建了一個(gè)高度仿生的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，成為從非臨床試驗(yàn)到臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵橋梁，為藥物研發(fā)、疾病模擬、個(gè)性化治療等提供新路徑、新方法，正在逐步成為醫(yī)藥健康領(lǐng)域的顛覆性力量。
一、概念和本質(zhì)
類器官（Organoids）是一種利用成體干細(xì)胞或多能干細(xì)胞進(jìn)行體外三維（3D）培養(yǎng)而形成的具有一定空間結(jié)構(gòu)的組織類似物，即在體外構(gòu)建出的“器官雛形”，它能夠模擬真實(shí)器官的靜態(tài)結(jié)構(gòu)和局部功能，為疾病研究、藥物開(kāi)發(fā)、臨床診療提供更加精準(zhǔn)可靠的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?/p>
圖片來(lái)源：Jun Wu et al.,2016
圖1-1 類器官原理圖
器官芯片（Organ-on-a-Chip,OOAC）是構(gòu)建在微流控芯片上的生理器官仿生系統(tǒng)，通過(guò)動(dòng)態(tài)控制流體來(lái)精準(zhǔn)模擬生理微環(huán)境和促進(jìn)器官交互，預(yù)測(cè)人體組織對(duì)藥物反應(yīng)、環(huán)境影響等多種刺激的響應(yīng)，是一種由光學(xué)透明材料制成的微流體細(xì)胞培養(yǎng)裝置，可以重現(xiàn)人體器官及組織－組織界面的多細(xì)胞結(jié)構(gòu)、血管灌注系統(tǒng)和機(jī)械特性等。
圖片來(lái)源：曬科網(wǎng)
圖1-2 器官芯片原理圖
此外，隨著類器官和器官芯片技術(shù)的快速發(fā)展，二者優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)進(jìn)一步形成類器官芯片，即“芯片上的類器官”，兼具了類器官模型的高通量?jī)?yōu)勢(shì)和器官芯片的生物材料與微流控技術(shù)優(yōu)勢(shì)，能夠模擬出更復(fù)雜、更接近人體組織器官的生長(zhǎng)微環(huán)境，為解決傳統(tǒng)動(dòng)物模型的轉(zhuǎn)化難題提供了新思路。
圖片來(lái)源：Yaqing Wang et al.,2023
圖1-3 類器官芯片
表1-1 類器官與器官芯片技術(shù)比較
表格信息來(lái)源：北國(guó)咨根據(jù)公開(kāi)信息整理
二、技術(shù)特點(diǎn)
類器官和器官芯片正在以突破性創(chuàng)新重塑生物醫(yī)學(xué)研究范式，二者通過(guò)高度模擬和再現(xiàn)人體生理環(huán)境和復(fù)雜反應(yīng)，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)細(xì)胞和動(dòng)物模型的局限性，共同推動(dòng)體外模型向更接近體內(nèi)生理狀態(tài)的方向發(fā)展。
（一）突破傳統(tǒng)生命科學(xué)邊界，展現(xiàn)技術(shù)多維跨界性
類器官和器官芯片技術(shù)深度融合了生物學(xué)原理和工程技術(shù)學(xué)，綜合運(yùn)用細(xì)胞培養(yǎng)、生物材料學(xué)、3D打印、微流控、傳感器等跨領(lǐng)域技術(shù)，不斷革新生命科學(xué)的研究范式。一方面，依托干細(xì)胞生物學(xué)、發(fā)育生物學(xué)等生物學(xué)原理實(shí)現(xiàn)細(xì)胞層面的功能仿生和器官微環(huán)境模擬，提供“生物設(shè)計(jì)圖紙”；另一方面，依托微流控技術(shù)、3D生物打印、傳感器集成等工程技術(shù)學(xué)革新生物學(xué)研究范式。此外，隨著基因組編輯技術(shù)、人工智能技術(shù)等前沿技術(shù)交叉賦能，多組學(xué)數(shù)據(jù)整合預(yù)測(cè)藥物響應(yīng)，逐步構(gòu)建形成“生物靶點(diǎn)－器官建模-AI預(yù)測(cè)－實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證”的閉環(huán)研究范式。
（二）突破傳統(tǒng)二維模型局限，展現(xiàn)功能高度仿生性
類器官具有人源性與近生理性兩大顯著優(yōu)勢(shì)，通過(guò)人源干細(xì)胞誘導(dǎo)分化形成，既保留了器官的細(xì)胞多樣性與組織結(jié)構(gòu)，更重現(xiàn)了部分關(guān)鍵生理功能（如肺的呼吸功能、腸道的營(yíng)養(yǎng)吸收、腎臟的濾過(guò)功能等）。器官芯片則精準(zhǔn)復(fù)刻細(xì)胞的微環(huán)境，高度模擬人體生理環(huán)境，通過(guò)操控細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)模擬出人體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)濃度變化和生物力學(xué)作用，構(gòu)建出一個(gè)能夠精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞生存環(huán)境的“智能實(shí)驗(yàn)室”。二者成功打破了傳統(tǒng)二維模型的局限性，實(shí)現(xiàn)人體生理環(huán)境的高仿生度，不僅可以有效降低物種差異的數(shù)據(jù)偏差，還可以避免動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的倫理困境。
（三）突破傳統(tǒng)靜態(tài)研究模式，展現(xiàn)實(shí)驗(yàn)過(guò)程動(dòng)態(tài)性
類器官和器官芯片技術(shù)打破傳統(tǒng)靜態(tài)研究模式，為生命科學(xué)研究提供“動(dòng)態(tài)追蹤器”。與傳統(tǒng)靜態(tài)研究獲取特定時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)有所不同，二者可以在高度模擬的人體組織和器官環(huán)境中對(duì)活體人體細(xì)胞的生化、遺傳和代謝活動(dòng)進(jìn)行高分辨率、實(shí)時(shí)成像和體外分析，記錄各項(xiàng)指標(biāo)的連續(xù)變化形成完整的“數(shù)據(jù)時(shí)間軸”，并實(shí)時(shí)觀察細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的激活順序、代謝網(wǎng)絡(luò)的重構(gòu)過(guò)程等，實(shí)現(xiàn)了實(shí)驗(yàn)過(guò)程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)與可視化解析，從而更精準(zhǔn)地揭示疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制或藥物的作用靶點(diǎn)。
三、應(yīng)用實(shí)踐
類器官和器官芯片作為替代性前沿技術(shù)，二者在應(yīng)用目的和應(yīng)用場(chǎng)景上類似，即通過(guò)構(gòu)建體外仿生生理模型，模擬生物體內(nèi)各種生理和病理過(guò)程，進(jìn)而應(yīng)用于疾病研究、藥物篩選、新藥研發(fā)以及再生醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域。
圖片來(lái)源：王玥等，2023
圖3-1 類器官和器官芯片技術(shù)的主要應(yīng)用場(chǎng)景
（一）疾病研究的“模擬器”
類器官模型為遺傳性疾病、感染性疾病、腫瘤治療等提供“可視化”且可大規(guī)模培養(yǎng)的實(shí)驗(yàn)平臺(tái)，器官芯片可以進(jìn)一步連接多個(gè)器官模塊，模擬器官間的信號(hào)傳遞和轉(zhuǎn)移機(jī)制，識(shí)別潛在的疾病治療靶點(diǎn)，推動(dòng)疾病機(jī)制基礎(chǔ)研究向臨床轉(zhuǎn)化。現(xiàn)階段，已實(shí)現(xiàn)腦、肝、肺、胰腺、胃腸道等多器官正常或病變類器官的模擬構(gòu)建。
專欄一 疾病機(jī)制研究應(yīng)用案例
科途醫(yī)學(xué)
專注構(gòu)建人肺部類器官模型，已成功培育出與人體肺部真實(shí)肺泡高度吻合的人肺泡類器官模型，并可作為感染的靶器官模型，為呼吸道病毒感染機(jī)制研究提供了理想的體外仿生平臺(tái)。
大橡科技
已構(gòu)建腫瘤、肝、血腦屏障、肝-腫瘤、血腦屏障-腫瘤等多種器官芯片模型，并與邁維代謝開(kāi)展“類器官+多組學(xué)”戰(zhàn)略合作，依托邁維代謝“基因組-蛋白組-代謝組”數(shù)據(jù)的全鏈條技術(shù)共同構(gòu)建動(dòng)態(tài)研究體系，實(shí)現(xiàn)多組學(xué)數(shù)據(jù)與類器官模型的交互驗(yàn)證，加速疾病機(jī)制解析與精準(zhǔn)診療方案開(kāi)發(fā)。
（二）藥物研發(fā)的“加速器”
類器官和器官芯片高度模擬目標(biāo)器官的基本生理功能，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)藥物分布、細(xì)胞間信號(hào)傳遞及組織功能變化，為體外藥物測(cè)試提供更好的試驗(yàn)預(yù)測(cè)，將大幅提高藥物研發(fā)的效率和精準(zhǔn)度。2021年以來(lái)，CDE密集發(fā)布技術(shù)指導(dǎo)原則，提出類器官和器官芯片可在基因治療產(chǎn)品、人源干細(xì)胞產(chǎn)品、腫瘤治療性疫苗、模型引導(dǎo)的罕見(jiàn)病藥物研發(fā)等藥物研發(fā)中作為非臨床有效性和安全性評(píng)估的數(shù)據(jù)來(lái)源。2025年，F(xiàn)DA宣布“逐步淘汰動(dòng)物實(shí)驗(yàn)”的計(jì)劃，明確優(yōu)先逐步取消單克隆抗體等藥物開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的強(qiáng)制要求，推動(dòng)類器官和器官芯片等新技術(shù)方法對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的替代。
專欄二 藥物研發(fā)應(yīng)用案例
賽諾菲
2022年，賽諾菲與Hesperos聯(lián)合開(kāi)發(fā)的自身免疫性脫髓鞘神經(jīng)疾病治療藥物，是全球首例完全基于“類器官芯片”研究獲得臨床前數(shù)據(jù)的新藥，并獲得FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，這意味著“類器官芯片”實(shí)驗(yàn)首次取代傳統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。
恒瑞醫(yī)藥
2023年，恒瑞醫(yī)藥HRS-1893片獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)，這是國(guó)內(nèi)首個(gè)使用心臟器官芯片數(shù)據(jù)獲批IND的新藥，用于治療肥厚型心肌病以及心肌肥厚導(dǎo)致的心力衰竭。
（三）再生醫(yī)學(xué)的“組織再造器”
類器官和器官芯片為再生醫(yī)學(xué)注入了新的活力，為開(kāi)發(fā)體外生命支持系統(tǒng)或替換體內(nèi)受損器官或修復(fù)損傷提供可再生資源。通過(guò)在類器官中引入損傷模型，觀察干細(xì)胞活化、血管新生等內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制，結(jié)合基因編輯技術(shù)、3D生物打印技術(shù)增強(qiáng)修復(fù)能力，在類器官芯片中構(gòu)建血管網(wǎng)絡(luò)與組織的耦合系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)復(fù)雜器官功能重建，構(gòu)建起“體外構(gòu)建－體內(nèi)移植”的閉環(huán)。
專欄三 再生醫(yī)學(xué)研究案例
再生血管
北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院課題組與美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院/波士頓兒童醫(yī)院研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)發(fā)快速生成功能性血管類器官的新方法，展示了在胰島移植中的應(yīng)用潛力，為血管建模、疾病研究和再生細(xì)胞療法提供了一個(gè)快速且多用途的血管類器官平臺(tái)。
再生肝組織
北大鄧宏魁團(tuán)隊(duì)聯(lián)合清華團(tuán)隊(duì)結(jié)合3D生物打印技術(shù)成功構(gòu)建出具有良好生物功能的肝細(xì)胞類器官，呈現(xiàn)高活性、功能性等優(yōu)勢(shì)，并在小鼠肝衰竭模型中驗(yàn)證了其良好的治療效果。
四、未來(lái)展望
現(xiàn)階段，類器官和器官芯片技術(shù)仍處于應(yīng)用驗(yàn)證和商業(yè)化落地的起步期，面臨著技術(shù)突破、臨床轉(zhuǎn)化以及倫理監(jiān)管等諸多挑戰(zhàn)。一方面，從基礎(chǔ)模擬到功能重構(gòu)的技術(shù)瓶頸亟待突破，與傳統(tǒng)模型相比，類器官模型的保真性、穩(wěn)定性以及微環(huán)境精確控制能力尚不清楚，在反映人類特定細(xì)胞的特征上還存在局限性，以及多器官芯片連接模擬藥物反應(yīng)的能力有待進(jìn)一步證實(shí)；另一方面，類器官和器官芯片在臨床應(yīng)用中存在倫理監(jiān)管、生物安全等風(fēng)險(xiǎn)，相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、指標(biāo)體系尚未統(tǒng)一，倫理問(wèn)題也備受關(guān)注。未來(lái)，隨著技術(shù)瓶頸加速突破、技術(shù)指南和標(biāo)準(zhǔn)體系不斷完善以及商業(yè)資本持續(xù)涌入，類器官和器官芯片技術(shù)將在疾病研究、新藥研發(fā)、再生醫(yī)學(xué)、個(gè)性化診療等場(chǎng)景展現(xiàn)出巨大發(fā)展?jié)摿Γ黄粕镝t(yī)藥行業(yè)的想象邊界。
參考文獻(xiàn)
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作者介紹
葉曉彤
產(chǎn)業(yè)咨詢師
長(zhǎng)期關(guān)注研究生物經(jīng)濟(jì)領(lǐng)域產(chǎn)業(yè)規(guī)劃、產(chǎn)業(yè)政策和項(xiàng)目咨詢，深度參與《醫(yī)藥健康產(chǎn)業(yè)動(dòng)態(tài)跟蹤服務(wù)》《完善北京市支持創(chuàng)新藥械發(fā)展的監(jiān)管和支付機(jī)制研究》等等多項(xiàng)政策研究，具備豐富的課題研究與項(xiàng)目咨詢經(jīng)驗(yàn)。
杜玉竹
產(chǎn)業(yè)咨詢師
長(zhǎng)期專注醫(yī)藥健康、生物制造等生物經(jīng)濟(jì)重點(diǎn)領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)研究、政策研究和規(guī)劃咨詢，深度參與并完成《完善北京市支持創(chuàng)新藥械發(fā)展的監(jiān)管和支付機(jī)制研究》《北京合成生物發(fā)展現(xiàn)狀及未來(lái)發(fā)展路徑研究》等多項(xiàng)政策研究，具備豐富的課題研究與項(xiàng)目咨詢經(jīng)驗(yàn)。
編輯：張 華
審核：蘭國(guó)威
